制藥工藝學(xué)整理(化學(xué)制藥)

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1、第一章緒論1.化學(xué)合成制藥：全合成制藥，半合成制藥，手性制藥p5第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和選擇1.化學(xué)制藥工藝路線的基本內(nèi)容：針對已經(jīng)上市的藥物或臨床研究申請的藥物，研究如何應(yīng)用有機化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝路線。意義：滿足需要，占住先機，改進革新。p21藥物工藝路線設(shè)計的主要方法：類型反應(yīng)法，分子對稱法，追溯求源法，模擬類推法，光學(xué)異構(gòu)拆分法p222.追溯求源法：益康唑先拆分C-O鍵（a），后拆分C-N鍵（b）p253.工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)：1)化學(xué)合成途徑簡捷；2）所需的原輔材料品種少且易得，有足夠數(shù)量的供應(yīng)；3）中間體容易提純，質(zhì)量

2、符合要求，多步反應(yīng)連續(xù)操作；4）反應(yīng)在易于控制的條件下進行，安全無毒；5）設(shè)備條件要求不苛刻；6）三廢少且易于治理；7）操作簡便，經(jīng)分離提純易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）效率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好p264.化學(xué)反應(yīng)類型的選擇：工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”反應(yīng)5.合成步驟：直線方式，匯聚方式第三章化學(xué)制藥的工藝研究1.合成工藝研究的主要內(nèi)容：配料比，溶劑，溫度和壓力，催化劑，反應(yīng)時間及其監(jiān)控，后處理，產(chǎn)品的純化和檢驗p292.化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團的活性，各種原子核官能團之間的相互影響及物化性質(zhì)等。化學(xué)反應(yīng)的外因：

3、配料比，反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)重點控制，產(chǎn)物分離精制，質(zhì)量控制等。p293.雙分子反應(yīng)：反應(yīng)速率和反應(yīng)物濃度成正比p314.可逆反應(yīng)：正反應(yīng)速度隨時間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時間逐漸增大，直到兩個反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時間而發(fā)生變化。5.反應(yīng)物濃度和配料比的確定p321）可逆反應(yīng)：增加反應(yīng)物之一的濃度，或除去生成物之一2）生成物取決于某一反應(yīng)物：增加該反應(yīng)物濃度3）一反應(yīng)物不穩(wěn)定：增加該反應(yīng)物濃度，保證足夠量的反應(yīng)物參與主反應(yīng)4）主副反應(yīng)物不同:增加主反應(yīng)用量，抑制副反應(yīng)5）存在連

4、續(xù)反應(yīng)或副反應(yīng)：反應(yīng)的配料比小于理論配比，反應(yīng)到一定程度后停止反應(yīng)6.催化劑活性：催化能力，反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小影響因素：溫度，助催化劑，載體，催化毒物p387.三氯化鋁，三氟化硼（Lewis酸催化劑）p398.相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)影響因素：催化劑，攪拌速度，溶劑，含水量p41第四章手性制藥技術(shù)51.化學(xué)法制備手性藥物：化學(xué)拆分，化學(xué)合成p492.生成非對應(yīng)異構(gòu)體后的拆分方法：柱色譜法，結(jié)晶法p50第五章氯霉素生產(chǎn)工藝1.氯霉素結(jié)構(gòu)式2.結(jié)構(gòu)性質(zhì)：2個相連的手性中心，4個光學(xué)異構(gòu)體，D-蘇型有效p583.合成路線：苯甲基為起始原料：苯甲醛，對硝基苯甲醛苯乙基為

5、起始原料：苯乙酮，對硝基苯乙酮，苯乙烯，對硝基苯乙烯4.對硝基苯乙酮制備：對硝基乙苯在催化劑硬脂酸鈷和乙酸錳作用下與氧化劑進行的游離基反應(yīng)。開始反應(yīng)階段（游離基階段），連鎖反應(yīng)階段，連鎖反應(yīng)中斷p64反應(yīng)條件影響因素：催化劑的作用（乙酸錳溫和，硬脂酸鈷安全生產(chǎn)收率提高，現(xiàn)采用硬脂酸鈷與乙酸錳碳酸鈣混合催化劑）；抑制物（苯胺，酚類，鐵鹽對硝基乙苯催化氧化強烈抑制）；反應(yīng)溫度（溫和）；反應(yīng)壓力（0.49MPa空氣氧化法）；對硝基乙苯質(zhì)量影響p655.對硝基-α-溴代苯乙酮制備：對硝基苯乙酮與溴生成對硝基-α-溴代苯乙酮是離子型反應(yīng)，溴代反應(yīng)產(chǎn)生的溴化氫是烯醇化催化劑，

6、存在誘導(dǎo)期反應(yīng)條件影響因素：注意水分控制（誘導(dǎo)期延長甚至不反應(yīng)）；避免與金屬接觸（金屬離子能引起芳香環(huán)溴代反應(yīng)）；對硝基苯乙酮的質(zhì)量要達標(biāo)p676.DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-苯二醇拆分:非對應(yīng)異構(gòu)體拆分，誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分7.鄰硝基乙苯利用：氯霉素第一步反應(yīng)副產(chǎn)物，可用于生產(chǎn)除草劑-殺草安第六章紫杉醇生產(chǎn)工藝1.紫杉醇結(jié)構(gòu)：三環(huán)二萜類化合物，有11個手性中心2.半合成紫杉醇側(cè)鏈分類：非手性側(cè)鏈，手性側(cè)鏈，側(cè)鏈前體物3.巴卡亭Ⅲ的保護：三乙基氯硅烷作為7-羥基保護劑p884.2’-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制備：正丁基鋰作為堿活化7-三乙基硅巴

7、卡亭Ⅲ的13-OH，形成醇鋰，后再與β-內(nèi)酰胺形成β-氨基酯中間體。注意事項：嚴(yán)格無水無氧操作，正丁基鋰用量關(guān)鍵，近3倍量時破壞四元環(huán)；溫度控制很關(guān)鍵，低于-45℃不能反應(yīng)。但亦不能過高，溫度高于-20℃時母環(huán)降解。思考題6-7第七章半合成抗生素生產(chǎn)工藝1.頭孢菌素C結(jié)構(gòu)式52.頭孢菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)：β-內(nèi)酰胺，氫化噻嗪環(huán)工藝流程：p953.由7-ACA半合成頭孢菌素位點：p971）7-氨基；2）7-α-氫；3）雜環(huán)中的S；4）3位的取代基4.化學(xué)裂解法制備7-ACA工藝流程：5.頭孢氨芐結(jié)構(gòu)式：6.三氯乙醇作用：青霉素G鉀在吡啶存在下與POCl3及三氯乙醇酯化成

8、青霉烷酸三