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1、對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶中國(guó)科學(xué)院院士對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶中國(guó)科學(xué)院院士對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶中國(guó)科學(xué)院院士對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶中國(guó)科學(xué)院院士對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶中國(guó)科學(xué)院院士對(duì)人工合成結(jié)晶牛胰島素的回憶中國(guó)科學(xué)院院士鄒承魯 1958年是中國(guó)歷史上一個(gè)令人難忘的年頭。在“大躍進(jìn)”的聲浪中，千百萬(wàn)急于擺脫幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)貧窮落后帽子的中國(guó)人用豪言壯語(yǔ)設(shè)定了許多令人難以置信的雄偉目標(biāo)。中國(guó)的科學(xué)家們也熱切希望做出舉世矚目的科學(xué)成就。在當(dāng)時(shí)的中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所，各種各樣的想法一個(gè)接一個(gè)地被提出來(lái)，經(jīng)過(guò)激烈的
2、討論，而又一個(gè)又一個(gè)地被否決掉。當(dāng)時(shí)爭(zhēng)論極為熱烈，經(jīng)常是兩三個(gè)人同時(shí)爭(zhēng)著發(fā)言，所以現(xiàn)在很難想起確切的是誰(shuí)首先提出了人工合成蛋白質(zhì)的想法。不過(guò)，這一主張一提出，馬上獲得一致的贊同。這不僅因?yàn)榇蠹叶贾赖鞍踪|(zhì)對(duì)生命的重要性，它是所有生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者；還因?yàn)樵谀莻€(gè)時(shí)代談蛋白質(zhì)的人工合成還有相當(dāng)?shù)纳衩馗?，因此人工合成蛋白質(zhì)無(wú)疑是一個(gè)驚人的科學(xué)壯舉。這個(gè)想法也贏得了領(lǐng)導(dǎo)的支持，并且得到此項(xiàng)目得以進(jìn)行的充足的經(jīng)費(fèi)。這在很大程度上真應(yīng)該歸功于恩格斯說(shuō)過(guò)的一句話：“蛋白質(zhì)是生命的存在形式”，因此合成了蛋白質(zhì)就是在合成生命的道路上前進(jìn)了一大步?！ ≡凇拔母?/p>
3、”的困難日子里，幾乎所有嚴(yán)肅的基礎(chǔ)研究都被徹底禁止了。而正是因?yàn)橐葝u素合成的成功，使得測(cè)定胰島素晶體結(jié)構(gòu)的工作得以啟動(dòng)進(jìn)行。現(xiàn)在北京生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)優(yōu)秀的X－射線晶體學(xué)研究小組的核心便是在那時(shí)形成的。 在熱火朝天的1958年，我把自己對(duì)酶的興趣暫且放在一邊，參加了上海生物化學(xué)研究所牛胰島素的人工全合成工作。選擇胰島素作為當(dāng)時(shí)人工合成蛋白質(zhì)的對(duì)象是有道理的，不僅僅因?yàn)橐葝u素只有51個(gè)氨基酸，分子小，還因?yàn)樗钱?dāng)時(shí)唯一已知一級(jí)序列的蛋白質(zhì)。其一級(jí)序列的測(cè)定工作剛剛由英國(guó)的完成不久，為此他獲得了諾貝爾獎(jiǎng)?！ 』厥淄?，今天的肽鏈合成
4、技術(shù)和我們那個(gè)時(shí)候真有天壤之別?，F(xiàn)在我們能用合成儀方便地合成一段合適長(zhǎng)度的肽段，要做的只是設(shè)置程序，加進(jìn)所需的氨基酸和其他試劑，按下按鈕，機(jī)器就自動(dòng)工作，幾天之后我們就能收到所要的肽段。現(xiàn)在常用的固相合成方法則是美國(guó)的Merrifleld在1963年首創(chuàng)的，并使他獲得諾貝爾獎(jiǎng)?？墒窃谒氖昵埃鞍踪|(zhì)的合成，哪怕只是胰島素這樣一個(gè)小蛋白，都是件令人生畏的事。世界上首例多肽合成，是duVigneaud在1953年合成的一個(gè)八肽，催產(chǎn)素。這項(xiàng)工作使他獲得了1955年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。到1958年，人工合成的最長(zhǎng)的肽段是促腎上腺皮質(zhì)激素的一個(gè)片段。更為
5、困難的是，當(dāng)時(shí)我國(guó)還沒(méi)有多肽合成的經(jīng)驗(yàn)，除了谷氨酸鈉之外，我國(guó)甚至沒(méi)有制造過(guò)任何氨基酸。實(shí)際上，這一項(xiàng)目確實(shí)也耗資巨大，如一位執(zhí)異議者后來(lái)所言，所用去的化學(xué)溶劑之多，足以灌滿一個(gè)游泳池?！ 鏈和B鏈的組合胰島素是由兩對(duì)二硫鍵聯(lián)結(jié)的兩條肽鏈組成的。除鏈間二硫鍵外，在A鏈上還有一對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵。因此，在工作初期，曾考慮了三種合成方案以供選擇。其中最為現(xiàn)實(shí)可行的方案是分別合成A鏈和B鏈，然后通過(guò)巰基的氧化使兩條鏈正確組合。當(dāng)時(shí)我的任務(wù)是摸索胰島素分子先經(jīng)過(guò)還原、分離純化之后的A鏈和B鏈?zhǔn)欠衲芡ㄟ^(guò)氧化重新組合形成天然的胰島素分子。這一問(wèn)題是胰島素人工
6、全合成成功的關(guān)鍵。而我有幸能和幾位才華橫溢的年輕人在一起工作。他們之中包括杜雨蒼、許根俊、魯子賢和張友尚等，現(xiàn)在他們都是卓有成就的科學(xué)家了?！ ∥覀冮_(kāi)始查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)我們的前景并不樂(lè)觀，國(guó)外許多人都曾嘗試過(guò)把還原的胰島素肽鏈重新組合，以期獲得一定產(chǎn)率的天然胰島素，而這些探索都無(wú)一例外地失敗了，甚至有人報(bào)道說(shuō)，對(duì)于部分還原的胰島素而言，氧化會(huì)導(dǎo)致活力的進(jìn)一步降低。當(dāng)時(shí)除了像催產(chǎn)素這樣的小肽以外，還沒(méi)有一個(gè)含二硫鍵的蛋白能在還原后通過(guò)氧化而成功地再生。等到使Anfinsen獲得諾貝爾獎(jiǎng)的工作，即氧化被還原的核糖核酸酶肽鏈能得到活力恢復(fù)發(fā)表時(shí)，我們
7、都已經(jīng)由還原的胰島素肽鏈得到相當(dāng)產(chǎn)率的胰島素了。Anfinsen的工作要容易得多，因?yàn)楹颂呛怂崦钢挥幸粭l肽鏈；而胰島素則是由兩條肽鏈組成的，而兩條肽鏈可以以任何比例組合，這就大大增加了問(wèn)題的復(fù)雜性。我們那時(shí)沒(méi)有被洋人的失敗嚇倒，反而迎難而上，著手分離A鏈和B鏈，然后試圖使它們正確組合以形成天然的胰島素。當(dāng)年我才三十多歲，卻是小組中最年長(zhǎng)也是顧慮最多的人，而我那些年輕的同事們則不像我那樣擔(dān)心別人的失敗，他們都有股“初生牛犢不畏虎”的勁頭。為了氧化被還原的肽段，我們歷經(jīng)艱辛，最終發(fā)現(xiàn)了不使用氧化劑而使氧化反應(yīng)在低溫下由空氣緩慢完成的方法。這使我們
8、在很短的時(shí)間內(nèi)取得了鼓舞人心的結(jié)果，獲得10％的活力恢復(fù)！由于肽鏈能以不同比例組合，巰基間形成二硫鍵的可能性是數(shù)不勝數(shù)的，在理論上應(yīng)該說(shuō)是無(wú)窮的。因此我們所得的10
