糖尿病腎病課件

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1、糖尿病腎病糖尿病腎病(DN)指腎小球硬化癥，以微血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎病的嚴重性1.DN患病率高在美國和歐洲，DM是ESRD最常見的單一原因。DM的患病率不斷增加DM患者壽命延長美國DN發(fā)病率在過去10年增加了150%，新的ESRD病人中，DN占40%。2.DN治療費用高1997年DN伴ESRD的費用超過1.56億美元，DN透析費用，人均約51000美元，比非DN高12000美元。DN患病率和發(fā)病率DN的自然病程(1)未作特殊干預治療的1型DM1、微量白蛋白：—80%2、微量白蛋白→臨床蛋白尿(臨床DN)：10~20%(10~15

2、年)臨床DN：GFR↓(↓2~20ml/分/年)3、臨床DN→ESRD50%(10年內(nèi))>75%(15年內(nèi))DN的自然病程(2)2型DM1.診斷時微量白蛋白和臨床DN較高——實際病程已有多年白蛋白尿的原因不單一(非DM性)2.無特殊干預治療微白蛋白尿→臨床DN20%~40%(20年內(nèi))20%→ESRD3.老年2型DM患CHD多CHD治療改進→壽命延長→ESRD↑DN的病因與發(fā)病機理(1)(一)遺傳因素：遺傳因素是DN的危險因素近50%的I型DM病人發(fā)病15~25年以后出現(xiàn)臨床DN，仍有50%~60%的病人不出現(xiàn)DN。DN有家族性聚集現(xiàn)象：DN

3、病人的DM同胞腎病發(fā)生率是無DN的DM同胞的5倍。遺傳標志(1)紅細胞內(nèi)鈉-鋰逆轉動活性在有蛋白尿的病人中升高；(2)血管轉換酶基因中DNA序列差異可影響其易感性；(3)DN的基因研究1)白介素6(IL-6)活動區(qū)多態(tài)性與2型DN的危險性相關。2)結合珠蛋白基因多態(tài)性與DN有關聯(lián)性等位基因是主要危險因素。3)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因多態(tài)性與DN有關，VEGF基因突變與微血管病變關聯(lián)。4)纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑(PAI-1)，基因啟動區(qū)常見4G/5G多態(tài)性是DN的危險因素。5)腎臟內(nèi)的腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對DN發(fā)生起決定

4、作用。血管緊張素降介過程中的脯氨酰內(nèi)肽酶基因多態(tài)性與腎病有關聯(lián)，A等位基因也是DN的危險因子。(二)代謝與血液動力的影響引起高濾過因素(1)血糖升高；(2)胰高糖素和GH水平升高；(3)蛋白質(zhì)的攝入過多；(4)山梨醇產(chǎn)生過多；(5)兒茶酚胺和PGE產(chǎn)生和血管反應性異常；(6)心鈉素可促使GFR增高；(7)內(nèi)皮松弛因子，一氧化氮，能導致實驗性DM動物腎血管擴張。(8)緩激肽升高(三)腎小球濾過屏障功能改變腎小球基底膜(GBM)對蛋白濾過功能選擇性下降GBM綜合效應可視為具有5~5.5nm(50~55A)微濾孔的負電荷屏障既有分子大小選擇性，又有

5、電荷極性選擇性。(1)DM時硫酸肝素和唾液的減少——電荷屏障受損；(2)晚期患者非酶糖化的增加(3)血糖控制不佳，導致腎小球毛細血管靜水壓力梯度升高。(四)蛋白質(zhì)的非酶糖化蛋白質(zhì)中的氨基可與葡萄糖分子中的醛基結合形成醛亞胺→酮胺→AEGS，使：1、分子間孔隙增大，硫酸乙酰肝素合成減少→基底膜增生。2、基質(zhì)蛋白糖化后可與血管外可溶性蛋白如LDL對IgG，IgM等結合，糖化LDL清除障礙→動脈粥樣硬化。3、基質(zhì)AGEs積累損害舒血管因子的正常功能。AGEs能清除NO。NO減少，致血管收縮，細胞增生。以上結果均表明AGEs影響腎小球基質(zhì)的功能，腎小

6、球基底膜增厚，血管壁細胞增生，造成血管腔狹窄、堵塞。此外，基底膜纖維粘連蛋白糖基化，使膠原纖維間的正常聯(lián)合減少，造成腎小球濾過孔徑變大。(五)多元醇通路活性增加與肌醇代謝紊亂(1)細胞腫脹→破裂→損害細胞結構和功能(2)干擾肌醇代謝：山梨醇↑→損害細胞膜結果：→細胞內(nèi)肌醇↓細胞結構和功能改變→細胞膜磷酸肌醇合成↓(Na+-K+-ATP酶活性↓)葡萄糖↑↑山梨醇↑↑果糖↑醛糖還原酶山梨醇脫氫酶肌醇丟失葡萄萄糖與肌醇競爭抑制細胞對肌醇攝取(六)高血壓對DN的影響DN與高血壓可同時存在，互為因果，形成惡性循環(huán)1型DM早期血壓多正常，當合并微血管病變

7、發(fā)生DN后血壓方升高為腎性高血壓。2型DM合并DN也會出現(xiàn)腎性高血壓，但大多屬原發(fā)性高血壓。糖尿病合并高血壓的因素：胰島素抵抗、高胰島素血癥、肥胖、脂代謝異常、環(huán)境因素。(1)胰島素通過自身的生長刺激作用和刺激其它生長因子如IGF使動脈平滑肌細胞增生，脂質(zhì)合成。(2)高胰島素血癥增加遠曲小管對水、鈉吸收↑(3)胰島素興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺反應增加→心排血量增加及周圍血管收縮→高血壓(4)高胰島素能調(diào)節(jié)細胞轉運，使細胞內(nèi)Ca++增加→小動脈平滑肌對加壓物質(zhì)反應增加。(5)高胰島素促進肝臟合成VLDL，脂蛋白脂酶活性↓VLDL清除降低→動脈

8、硬化(七)激素和細胞因子1.轉化生長因子β(TGF-β)：是腎硬化的主要參入者，TGF-β能調(diào)節(jié)細胞肥大，胞外基質(zhì)成分的形成。TGF-β1mRNA在DN病人腎小球中