糖尿病腎病-醫(yī)學(xué)ppt課件

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1、糖尿病腎病糖尿病腎病(DN)指腎小球硬化癥，以微血管損害為主的腎小球病變。糖尿病腎病的嚴(yán)重性1.DN患病率高在美國(guó)和歐洲，DM是ESRD最常見(jiàn)的單一原因。DM的患病率不斷增加DM患者壽命延長(zhǎng)美國(guó)DN發(fā)病率在過(guò)去10年增加了150%，新的ESRD病人中，DN占40%。2.DN治療費(fèi)用高1997年DN伴ESRD的費(fèi)用超過(guò)1.56億美元，DN透析費(fèi)用，人均約51000美元，比非DN高12000美元。DN患病率和發(fā)病率DN的自然病程(1)未作特殊干預(yù)治療的1型DM1、微量白蛋白：—80%2、微量白蛋白→臨床蛋白尿(臨床DN)：10~20%(10~15年)臨床

2、DN：GFR↓(↓2~20ml/分/年)3、臨床DN→ESRD50%(10年內(nèi))>75%(15年內(nèi))DN的自然病程(2)2型DM1.診斷時(shí)微量白蛋白和臨床DN較高——實(shí)際病程已有多年白蛋白尿的原因不單一(非DM性)2.無(wú)特殊干預(yù)治療微白蛋白尿→臨床DN20%~40%(20年內(nèi))20%→ESRD3.老年2型DM患CHD多CHD治療改進(jìn)→壽命延長(zhǎng)→ESRD↑DN的病因與發(fā)病機(jī)理(1)(一)遺傳因素：遺傳因素是DN的危險(xiǎn)因素近50%的I型DM病人發(fā)病15~25年以后出現(xiàn)臨床DN，仍有50%~60%的病人不出現(xiàn)DN。DN有家族性聚集現(xiàn)象：DN病人的DM同胞腎

3、病發(fā)生率是無(wú)DN的DM同胞的5倍。遺傳標(biāo)志(1)紅細(xì)胞內(nèi)鈉-鋰逆轉(zhuǎn)動(dòng)活性在有蛋白尿的病人中升高；(2)血管轉(zhuǎn)換酶基因中DNA序列差異可影響其易感性；(3)DN的基因研究1)白介素6(IL-6)活動(dòng)區(qū)多態(tài)性與2型DN的危險(xiǎn)性相關(guān)。2)結(jié)合珠蛋白基因多態(tài)性與DN有關(guān)聯(lián)性等位基因是主要危險(xiǎn)因素。3)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因多態(tài)性與DN有關(guān)，VEGF基因突變與微血管病變關(guān)聯(lián)。4)纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑(PAI-1)，基因啟動(dòng)區(qū)常見(jiàn)4G/5G多態(tài)性是DN的危險(xiǎn)因素。5)腎臟內(nèi)的腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對(duì)DN發(fā)生起決定作用。血管緊張素降介過(guò)程

4、中的脯氨酰內(nèi)肽酶基因多態(tài)性與腎病有關(guān)聯(lián)，A等位基因也是DN的危險(xiǎn)因子。(二)代謝與血液動(dòng)力的影響引起高濾過(guò)因素(1)血糖升高；(2)胰高糖素和GH水平升高；(3)蛋白質(zhì)的攝入過(guò)多；(4)山梨醇產(chǎn)生過(guò)多；(5)兒茶酚胺和PGE產(chǎn)生和血管反應(yīng)性異常；(6)心鈉素可促使GFR增高；(7)內(nèi)皮松弛因子，一氧化氮，能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性DM動(dòng)物腎血管擴(kuò)張。(8)緩激肽升高(三)腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能改變腎小球基底膜(GBM)對(duì)蛋白濾過(guò)功能選擇性下降GBM綜合效應(yīng)可視為具有5~5.5nm(50~55A)微濾孔的負(fù)電荷屏障既有分子大小選擇性，又有電荷極性選擇性。(1)DM時(shí)硫酸

5、肝素和唾液的減少——電荷屏障受損；(2)晚期患者非酶糖化的增加(3)血糖控制不佳，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管靜水壓力梯度升高。(四)蛋白質(zhì)的非酶糖化蛋白質(zhì)中的氨基可與葡萄糖分子中的醛基結(jié)合形成醛亞胺→酮胺→AEGS，使：1、分子間孔隙增大，硫酸乙酰肝素合成減少→基底膜增生。2、基質(zhì)蛋白糖化后可與血管外可溶性蛋白如LDL對(duì)IgG，IgM等結(jié)合，糖化LDL清除障礙→動(dòng)脈粥樣硬化。3、基質(zhì)AGEs積累損害舒血管因子的正常功能。AGEs能清除NO。NO減少，致血管收縮，細(xì)胞增生。以上結(jié)果均表明AGEs影響腎小球基質(zhì)的功能，腎小球基底膜增厚，血管壁細(xì)胞增生，造成血管腔

6、狹窄、堵塞。此外，基底膜纖維粘連蛋白糖基化，使膠原纖維間的正常聯(lián)合減少，造成腎小球?yàn)V過(guò)孔徑變大。(五)多元醇通路活性增加與肌醇代謝紊亂(1)細(xì)胞腫脹→破裂→損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能(2)干擾肌醇代謝：山梨醇↑→損害細(xì)胞膜結(jié)果：→細(xì)胞內(nèi)肌醇↓細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變→細(xì)胞膜磷酸肌醇合成↓(Na+-K+-ATP酶活性↓)葡萄糖↑↑山梨醇↑↑果糖↑醛糖還原酶山梨醇脫氫酶肌醇丟失葡萄萄糖與肌醇競(jìng)爭(zhēng)抑制細(xì)胞對(duì)肌醇攝取(六)高血壓對(duì)DN的影響DN與高血壓可同時(shí)存在，互為因果，形成惡性循環(huán)1型DM早期血壓多正常，當(dāng)合并微血管病變發(fā)生DN后血壓方升高為腎性高血壓。2型DM合并D

7、N也會(huì)出現(xiàn)腎性高血壓，但大多屬原發(fā)性高血壓。糖尿病合并高血壓的因素：胰島素抵抗、高胰島素血癥、肥胖、脂代謝異常、環(huán)境因素。(1)胰島素通過(guò)自身的生長(zhǎng)刺激作用和刺激其它生長(zhǎng)因子如IGF使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，脂質(zhì)合成。(2)高胰島素血癥增加遠(yuǎn)曲小管對(duì)水、鈉吸收↑(3)胰島素興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺反應(yīng)增加→心排血量增加及周圍血管收縮→高血壓(4)高胰島素能調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)Ca++增加→小動(dòng)脈平滑肌對(duì)加壓物質(zhì)反應(yīng)增加。(5)高胰島素促進(jìn)肝臟合成VLDL，脂蛋白脂酶活性↓VLDL清除降低→動(dòng)脈硬化(七)激素和細(xì)胞因子1.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)

8、：是腎硬化的主要參入者，TGF-β能調(diào)節(jié)細(xì)胞肥大，胞外基質(zhì)成分的形成。TGF-β1mRNA在DN病人腎小球中