痛風(fēng)與高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制及常用藥物

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1、痛風(fēng)與高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制及常用藥物痛風(fēng)(gout)是由于嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂,產(chǎn)生尿酸過多和(或)尿酸排泄減少,血尿酸濃度持續(xù)增高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積軟組織所致的一組代謝性疾病。其臨床表現(xiàn)主要是反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病、痛風(fēng)凝結(jié)物沉積、尿酸性泌尿系凝結(jié)物生成。尿酸水平升高是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ),無癥狀性高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的前期狀態(tài),痛風(fēng)必伴有高尿酸血癥。目前隨著社會(huì)富裕程度的提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，平均壽命的延長，人類對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)和診斷水平的提高，高尿酸血癥與痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，發(fā)病年齡呈現(xiàn)低齡化的趨勢(shì)。痛風(fēng)在世界各地均有發(fā)病，具有明顯的地域性,以歐美地區(qū)較高，其

2、中新西蘭的毛利族和庫克島Pukapukans族患病最高，分別達(dá)104‰和53‰。印尼爪哇農(nóng)村人的患病率17‰，在國內(nèi)同期調(diào)查以上海最高，重慶次之。一般痛風(fēng)患病黑人高于白人；亞洲的日本、臺(tái)灣患病率較高；中國大陸人群血尿酸相對(duì)較低。我國臺(tái)灣土著人與非土著人對(duì)照研究提示，土著人男女痛風(fēng)發(fā)病率均明顯高于非土著人，年齡超過60歲的土著居民與其他民族相比，更易患痛風(fēng)。具有明顯的種族差異。此外飲食與飲酒、職業(yè)及環(huán)境、受教育程度、個(gè)人智能和社會(huì)地位等均影響痛風(fēng)與高尿酸血癥的發(fā)病。我國對(duì)痛風(fēng)及高尿酸血癥的研究源于20世紀(jì)50年代，但在80年代才有較為系統(tǒng)的病例研究報(bào)告。1958年以前的文獻(xiàn)中僅有2

3、5例報(bào)告。1996年的對(duì)國內(nèi)21家醫(yī)院1979--1993年間各年度醫(yī)院總住院人數(shù)和痛風(fēng)住院人數(shù)的調(diào)查表明，15年間南方13家醫(yī)院、北方8家醫(yī)院痛風(fēng)住院的構(gòu)成比呈直線上升趨勢(shì)，且南方比北方更為明顯，這種差異體現(xiàn)了痛風(fēng)發(fā)病與經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r，日常生活水平與人們飲食結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性。1997年報(bào)道汕頭地區(qū)痛風(fēng)患病率為0.15%--0.17%。2003年南京市高尿酸血癥發(fā)病率已達(dá)13.3%，與歐美地區(qū)(為2%~18%29)相當(dāng)；痛風(fēng)患病率為1.33%，其中男性1.98%，女性0.72%,低于目前美國痛風(fēng)發(fā)病率(2.7%)。一.高尿酸血癥與痛風(fēng)的分類和發(fā)病機(jī)制尿酸在細(xì)胞外液的濃度,取決于尿酸

4、生成速度和排泄之間的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和(或)排泄減少,均可導(dǎo)致高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸增高超過其血中的超飽和濃度,即可在組織內(nèi)形成尿酸鹽沉積,導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)生。（一）人體內(nèi)尿酸的代謝人體內(nèi)尿酸是由細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸分解及食物經(jīng)吸收消化產(chǎn)生的嘌呤代謝終產(chǎn)物。內(nèi)源性尿酸約占體內(nèi)總尿酸的80%,而從食物來源的僅占20%。所以高尿酸血癥的發(fā)生,內(nèi)源性(嘌呤代謝紊亂)較外源性更為重要。次黃嘌呤和黃嘌呤是尿酸的直接前體,在黃嘌呤氧化酶的作用下,被氧化為尿酸。由于人類和靈長類動(dòng)物體內(nèi)缺乏尿酸酶不能把生成的尿酸轉(zhuǎn)化為極易溶于水的尿囊素,尿酸成為人和靈長類動(dòng)物嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,使高尿酸血癥及

5、痛風(fēng)成為人類較特殊的疾病。尿酸是一種弱酸,溶解度低,在體液里最高溶解度為381~405μmol?L-1(6.4~6.8mg?dL-1)。每日嘌呤代謝產(chǎn)生的尿酸有2/3~3/4由尿排出體外,其余1/4~1/3經(jīng)肝膽排入腸腔,由腸腔內(nèi)細(xì)菌分解為氨和二氧化碳而降解,另有很少部分被白細(xì)胞髓過氧化酶降解為尿囊素和二氧化碳。故腎臟是尿酸排泄的主要器官。尿酸在腎臟的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制包括：腎小球?yàn)V過100%，近端腎小管重吸收95%-100%，再排泌50%，其中排泌后重吸收約45%-40%，最終尿中排泄的尿酸約占腎小球?yàn)V過量的6%-10%。正常人體內(nèi)尿酸池含量為120~360μmol?L-1(2~6mg?

6、dL-1),其穩(wěn)定性依賴于尿酸生成和尿酸排泄之間的平衡,一旦該平衡被破壞,機(jī)體尿酸含量明顯升高。當(dāng)血清尿酸≥416μmol?L-1(7.0mg?dL-1),就形成高尿酸血癥,而體液內(nèi)尿酸超過其飽和濃度析出結(jié)晶沉積到軟組織就形成痛風(fēng)。高尿酸血癥與痛風(fēng)分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其發(fā)病機(jī)制從一多一少來論述，即尿酸生成增多與尿酸排泄減少兩方面。29（二）原發(fā)性高尿酸血癥與痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制2.1.1腎尿酸排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥、痛風(fēng)中約60%為尿酸排泄減少。原發(fā)性痛風(fēng)主要是因遺傳缺陷使腎小管尿酸分泌減少，腎小球?yàn)V過率減低、腎小管重吸收增加使尿酸清除率低下，引起尿酸排泄障礙而血尿酸增高，引起痛風(fēng)發(fā)生

7、。根據(jù)目前的研究結(jié)果，人們可以大體了解尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。尿酸在腎小球幾乎完全濾出，在近曲小管的S1段，濾過的尿酸鹽約99%被重吸收，尿酸為極性分子,不能自由通過細(xì)胞膜。因此,其在腎近曲小管的重吸收和分泌過程有賴于離子通道。目前,已明確有4種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與人近曲腎小管對(duì)尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn),即生電型的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體hUAT(Humanuratetransporter)、電中性的尿酸鹽-陰離子交換體hURATl(Humanurate-anionexchanger1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體hOAT